Pomimo przeprowadzenia wielu badań klinicznych, sformułowania wytycznych dotyczących leczenia i postępowania zgodnie ze wskazaniami terapia depresji nie przynosi oczekiwanych rezultatów. Po pierwszym kursie terapii z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych odpowiedź terapeutyczną stwierdza się u 60–70% chorych, a remisję – jedynie u około 30%. U pozostałych pacjentów utrzymują się objawy rezydualne, co skutkuje obniżeniem jakości życia, niemożnością powrotu do optymalnego poziomu funkcjonowania w życiu zawodowym, rodzinnym i towarzyskim. Inną trudnością w farmakoterapii depresji jest niska adherencja terapeutyczna, której istotną przyczyną są działania niepożądane leków przeciwdepresyjnych. Sytuacja ta skłania do poszukiwania kolejnych leków znoszących objawy depresji, a zarazem mających niewielki potencjał wywoływania działań niepożądanych. Ze względu na różny od innych leków przeciwdepresyjnych mechanizm działania (antagonizm wobec receptorów 5-HT_2C, agonizm względem receptorów melatoninowych MT1 i MT2), ponadprzeciętną tolerancję leczenia i odmienny w porównaniu z inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny/inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny profil działań niepożądanych agomelatyna budzi nadzieję na poprawę wyników farmakoterapii zaburzeń nastroju. Liczne badania obserwacyjne i kliniczne, porównujące agomelatynę z placebo lub aktywnymi komparatorami, dowodzą jej skuteczności w redukcji objawów depresji, zwłaszcza anhedonii, oraz towarzyszących zaburzeń snu i lęku. Efektywność leku potwierdzono również u chorych na depresję ze współwystępującymi schorzeniami somatycznymi (cukrzycą typu 2, przewlekłą chorobą nerek, chorobą Parkinsona, chorobami układu krążenia). Ponadto istnieją – na razie nieliczne – dane sugerujące korzyści płynące z zastosowania agomelatyny w terapii epizodów depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej bądź sezonowego zaburzenia afektywnego, a także zaburzeń lękowych, fibromialgii czy migreny.